Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение. Продолжение

Высокомолекулярный иммуномодулятор Полиоксидоний обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм. Это воздействие состоит из иммуномодулирующего, антиоксидантного, детоксицирующего и мембранопротекторного эффекта.

Иммуномоделирующий эффект полиоксидония заключается в:

- повышении способности нейтрофилов поглощать и убивать поглощённый Staph.aureus, причём полиоксидоний повышает киллинг бактерий нейтрофилами периферической крови как здоровых доноров, так и больных хронической грануломатозной болезнью;

- иммуномодулирурующем эффекте на продукцию противовоспалительных цитокинов мононуклерами периферической крови здоровых доноров, что проявляется в понижении повышенных и повышении пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО;

- усилении цитотоксической активности NK-клеток, особенно при их исходно пониженных уровнях;

- активации резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что ведёт к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц;

- повышении естественной резистентности организма к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям;

- усилении антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.

Полиоксидоний активирует иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливает антителообразование у:

- мышей с врожденной аплазией тимуса (мыши nude);

- мышей с искусственно созданным дефицитом Т-системы иммунитета (В-мыши);

- мышей с искусственно индуцированной введением циклофосфамида деструкцией В-системы иммунитета;

- старых мышей, характеризующихся возрастным иммунодефицитом.

Детоксицирующие свойствами полиоксидония проявляются в его способности понижать в крови концентрацию токсических веществ, например у больных с ожоговой болезнью уровень липополисахарида энтеробактерий. У больных с острым панкреонекрозом полиоксидоний существенно снижает уровень малонового диальдегида и диеновых кислот. Детоксицирующие свойства полиоксидония связаны с его высоким молекулярным весом и наличием на поверхности молекулы большого количества различных активных групп. Поэтому он активно адсорбирует на своей поверхности циркулирующие в крови, как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы.

Антиоксидантные свойства полиоксидония проявляются в:

- перехвате в водной среде активных форм кислорода: супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала;

- уменьшении концентрации каталитически активного двухвалентного железа, что ведёт к ингибиции перекисного окисления липидов;

- подавлении спонтанной и индуцированной люминол- и люцегенинзависимой хемилюминесценции.

Мембранопротекторные свойства полиоксидония проявляются в защите клеток от повреждающего действия ряда токсических веществ.

Клиническое применение иммуномодуляторов. Выше отмечалось, что существует 3 основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы. Рассмотрим вопрос, при каких заболеваниях является целесообразным применение иммуномодуляторов.

Аллергические заболевания. При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов является целесообразным в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунной недостаточности: например, атопический дерматит с пиодермией, бронхальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и т.д. Как видно из приведенных примеров, в этих случаях эффект иммуномодуляторов направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом, инфекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулирующей терапии у больных с бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до 1-го года. Однако во всех этих случаях иммуномодулирующая терапия не направлена на основную причину заболевания, т.е. не является этиотропной. Как известно, при аллергических заболеваниях происходит активация Th2-клеток и повышена продукция цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4/ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу IgE. Следовательно, с иммунологических позиций причиной аллергического процесса, если не главной, то очень существенной, является повышенная активность Th2-клеток. Отсюда, становится очевидным, что одним из направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов является применение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих активность Th1-клеток, т.е. иммуномодуляторов. Однако, в настоящее время не существует препаратов с доказанной селективной способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении и разрешенных к медицинскому применению при аллергиях.

Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время достаточно широко применяются иммунотропные препараты, относящиеся к группе иммунодепрессантов и направленные на подавление аутоиммунного воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. Тем не менее, такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на симптоматику, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющимся Th1-опосредованным заболеванием, дает хороший клинический эффект, но не удлиняет продолжительности ремиссии – этого важного показателя эффективности терапии.

В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний, как при аллергических процессах, лежит дисбаланс Th1/Th1-клеток. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах и т.д. наблюдается повышенная активность Th1-, при системной красной волчане, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий – Th2-клеток. Учитывая эти данные, является очевидным, что иммуномодулирующая терапия при аутоиммунных заболевания должна включать препараты, понижающих активность Th1- и повышающих активность Th2-клеток. В настоящее время нет препаратов, разрешенных к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и обладающих способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении. Поэтому основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.

Иммунодефициты. Повышенная инфекционная заболеваемость является главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос, целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект? Естественно, что с помощью этих препаратов исправить генетический дефект является невозможным. Но антиинфекционная защита является многокомпонентной и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично “плохая работа” дефектного компонента. Существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующих фагоцитоз, в частности, полиоксидония. Поэтому хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат.

Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частых, рецидивирующих, трудно подающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваний всех локализаций и любой этиологии. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты, даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при этих процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные средства или другие химиотерапевтические препараты. Мы считаем, что во всех случаях, когда врач назначает противомикробные средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию. При лечении таких процессов иммуномодуляторы применяются в основном в комплексном лечении совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами.

Таким образом, основным критерием для назначения иммуномодулятора является клиническая картина заболевания, проявляющаяся в наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно подающегося адекватному антиинфекционному лечению.

Возникает вопрос, как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций. Мы считаем, что иммуномодуляторы следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно. В этом случае по возбудителю наносится «двойной» удар: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность клеток иммунной системы, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Следует избегать «модного» утверждения о негативном эффекте антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на вооружении у врачей имеется ряд антибиотиков, оказывающих не ингибирующий, а стимулирующий эффект на иммунитет. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним.

Отдельным является вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может вызвать фатальный исход за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это, вероятно, нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Применение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхо-лёгочного аппарата, может быть оправдано у иммунологически компрометированных людей, например относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих случаях применяются с целью предупредить развитие постинфекционных осложнений. Наличие у полиоксидония детоксицирующих и антиоксидантных свойств делает возможным его применение при острых инфекционных заболеваниях. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения при острых инфекциях. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами могут применяться при острых инфекционных процессах у иммунологически компрометированных людей.

Нередко возникает вопрос, можно проводить иммуномодуляцию в виде монотерапии? Петровым Р.В. [6] было впервые сформулировано понятие иммунореабилитация, под которой понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека. Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано у:

- людей с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;

- часто и длительно болеющих людей, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах;

- онкологических больных для улучшения качества жизни.

Наш опыт применения иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината г.Н.Тагил, являющегося одним из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволил существенно снизить у этих рабочих частоту острых респираторных заболеваний [8]. Мы считаем, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной социальной задачей народного здравоохранения.

Другим направлением применения иммуномодуляторов в виде монотерапии является иммунореабилитация онкологических больных. Oпыт применения иммуномодулятора полиоксидония показал, возможность существенного улучшения качества жизни таких больных за счет иммуностимулирующих, антиоксидантных и детоксицирующих свойств этого препарата. Мы считаем, что применение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных является перспективным направлением клинической иммунологии и онкологии.

В заключение сегодня можно сформулировать некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты:

1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.

2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства.

3. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для назначения препарата является клиническая картина.

4. При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Этот мониторинг следует проводить вне зависимости от выявленных или нет исходных изменений в иммунной системе.

5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.

6. Наличие понижения какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.

В заключении хочется отметить, в настоящее время имеется теденция произвольно называть иммуномодуляторами различные биологически активные вещества типа пищевых добавок, витаминов, эубиотиков, ферментных препаратов и т.д. Ещё раз обращаем внимание на то, что иммуномодуляторы это лекарственные препараты, которые должны пройти доклинические и клинические испытания в соответствии с Методическими рекомендациями, утверждёёнными Фармакологическим государственным комитетом при Минздраве РФ [10,12], и получить разрешение на медицинское применение в качестве иммуномодуляторов.

Авторы приносят глубокую благодарность за критику и ценные замечания, сделанные при обсуждении данной статьи профессорам А.А.Ярилину, А.С.Симбирцеву, Л.П.Сизякиной, Т.И.Гришиной, Н.И.Ильиной, Т.В.Латышевой.

Литература:

1.Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. М. Медицина. 1998

2.Лесков В.П. Иммуностимуляторы. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999, N4, 12-25

3.Машковский М.Д. Препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунокорректоры). Лекарственные средства (Пособие для врачей). 1993. Часть II. 192-209

4.Михайлова А.А. Индивидуальные миелопептиды – лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации. Int.J.Immunoreabil. 1996, N2, 27-31

5.Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. М. Изд. «Молодая Гвардия». 1987

6.Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. Int.J.Immunoreabil. 1994, 1 Suppl. 5-6

7.Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний – иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999, N3, 3-6

8.Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.М. Экологическая иммунология. М. Изд.ВНИРО. 1995

9.Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клиническая медицина. 1996, т.74, N8, 7-12

10.Хаитов P.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов. Ведомости фармакологического комитета. 1999, 1, 31-36

11.Хаитов РМ, Пинегин БВ. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. Иммунология. 2000. N5, 4-7

12.Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Латышева Т.В. Методические указания по испытанию новых иммуномодулирующих лекарственных средств. Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2002. №1. 11-21

13.Hadden JW. Immunostimulants. Immunol.Today. 1993, 14, 275-280

14.Werner GH, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications. Eur.J.Immunol. 1996, 242, 1-19